Заняв после отъезда
Ф. Р. Козлова кресло 1-го секретаря обкома, большую часть своих усилий Спиридонов направил на жилищное строительство. При нём были разработаны новые типовые проекты не слишком комфортных, но дешёвых домов («
хрущёвки»), появились крупные строительные тресты, перешедшие к методу комплексной застройки целых жилых кварталов. В этот же период открылось сквозное движение по автостраде Москва — Ленинград. Стремительными темпами развивалась научно-техническая база Ленинграда. Началось строительство научных городков в районах
Песочный,
Красное Село,
Гатчина,
Кировск и др. Развитие фундаментальных научных исследований способствовало расцвету оборонной отрасли, предприятия которой стали определять всю структуру местной промышленности и оказывать непосредственное влияние на темпы экономического развития региона.
В 1959 г. Спиридонова избрали в специально созданное Бюро ЦК КПСС по РСФСР, а после ликвидации этого органа назначили секретарём ЦК КПСС (1961). Многие из тех, кто работал с Иваном Васильевичем, характеризовали его как человека вялого и безынициативного. В то же время большинство отзывалось о нем как об умном и спокойном руководителе, поддерживавшем все разумные инициативы своих подчинённых. В сущности, обе эти оценки не противоречат друг другу. Можно предположить, что Спиридонов действительно не горел на работе. Во всяком случае, если верить слухам, с поста 1-го секретаря его сняли после того, как он несколько раз засыпал на заседаниях Бюро обкома.