Родился в небольшом селении Борго-Сан-Сеполькро (Borgo Santo Sepolcro), в
Умбрии, в 1415/1420 г.; умер там же в 1492 г.
Работал в
Перудже,
Лорето,
Флоренции,
Ареццо, Монтерки,
Ферраре,
Урбино,
Римини,
Риме, но всегда возвращался в родной городок, где с 1442 г. он являлся городским советником и последние два десятелетия жизни он провел именно там.
Ученик неизвестного, вероятно, сиенского живописца, он в 1439 г. работал под руководством
Доменико Венециано над украшением фресками церкви Санта-Мария-Нуова, во
Флоренции, причем освоился со стилем тамошних реалистов, приобрёл основательное знакомство с перспективой и правилами освещения и усовершенствовался в технике
живописи.
Автор математических трактатов «О перспективе в живописи», хранящийся ныне в Амброзианской библиотеке, в
Милане и «Книжица о пяти правильных телах», вероятно, что ими он снискал гораздо больший авторитет в свое время и в XVI—XVII вв., чем живописью. «Если флорентийцы полагали, что изображают мир таким, каков он есть, то Пьеро первым из живописцев сделал последовательные выводы из убеждения, что мир можно изобразить только таким, каким он представляется, ибо все видимо не само по себе, а только благодаря свету, по-разному отражающемуся от различных поверхностей».
Пьеро делла Франческо обладал большим чувством красоты, прекрасным рисунком, нежным колоритом и необыкновенным для его времени знанием технических сторон живописи, особенно перспективы.