Физиологические реакции на ЛСД сильно различны и интерпретируются как следствие психологических реакций. За многие годы клинических исследований учёным не удалось выявить ни одной физиологической реакции, свойственной всем случаям приёма препарата. Физиологическое воздействие, в зависимости от дополнительных условий, может варьироваться в широком диапазоне от крайних форм до их противоположностей или почти полностью отсутствовать. Сообщается о реакциях, которые проявляются как:
схватки матки,
гипертермия, повышение температуры тела, повышение содержания сахара в крови, гусиная кожа,
аритмия,
бруксизм (скрежет зубами),
потоотделение, мидриаз (сильное расширение зрачков), слюноотделение, рвота, мышечные спазмы,
бессоница,
парестезия, эмоциональная
эйфория,
гиперрефлексия, дрожь и
синестезия. Часть пользователей сообщают также об эффектах нечувствительности тканей, слабости, трепете и тошноте. Одно из самых ранних исследований в 1960-х годах изучало вопрос использования ЛСД в качестве анальгетика (обезболивающего) для лечения хронических болей, вызванных онкологическими заболеваниями или серьезными травмами. Даже для незначительных доз, меньших, чем обычные психоделические, было обнаружено что как анальгетик ЛСД действует не менее эффективно, чем традиционные опиаты (например,
морфий), в то же время значительно продолжительнее (в ряде случаев вызывая обезболивающий эффект, который длился в течении недели
после пика действия ЛСД). Исследователи объясняли данное явление механизмом уменьшения тревог и беспокойств после действия ЛСД.