После смерти брата, начиная с
1557 года, был регентом при своем внучатом племяннике
Себастьяне I . Когда Себастьян I погиб во время
военной авантюры в
Марокко, Энрике как последний представитель династии получил престол Португалии. Он решил отказаться от духовных титулов и жениться для продолжения династии, однако
Папа Римский Григорий XIII, поддерживавший
Габсбургов, не освободил его от священнических клятв. Энрике умер, не назначив Регентский Совет, который мог бы выбрать преемника на трон. Этой ситуацией воспользовался король Испании
Филипп II, являвшийся одним из наиболее предпочтительных претендентов на португальский престол. В ноябре 1580 года Филипп направил в Португалию герцога
Альба для захвата власти силой. В результате
Лиссабон вскоре был захвачен, и Филипп был избран королем Португалии при условии, что Королевство Португалия и его заграничные территории не станут испанскими областями. Филипп II правил Португалией под именем Филипп I.