Патогенез нейролептического синдрома не до конца ясен, но фармакологические свойства антипсихотиков позволяют предположить, что в его основе лежит блокада дофаминовых рецепторов в
нигростриарном пути и связанное с этим высвобождение
глутамата, что приводит к дисбалансу
нейротрансмиттеров, повреждению базальных ганглиев и подкорково-таламических связей, а также компенсаторному усилению синтеза и высвобождения дофамина. Более выражены экстрапирамидные расстройства при приёме
галоперидола и
трифтазина, даже в сочетании с антихолинергическими препаратами; в меньшей степени — при приёме
атипичных нейролептиков:
рисперидона (рисполепта),
оланзапина (Зипрексы),
клозапина (азалептина),
кветиапина (сероквеля),
арипипразола (абифилая) и т. п., хотя такие случаи отмечаются тоже; при использовании, например,
амисульприда (солиана) риск экстрапирамидных расстройств, по результатам одного из исследований, составляет 14,9%. По сравнению с низкопотентными антипсихотиками первого поколения, такими как
хлорпромазин (аминазин) и
тиоридазин (сонапакс), лишь клозапин, оланзапин, рисперидон и, возможно, кветиапин реже вызывают нейролептический синдром.